湖北襄阳水厂车间净化工程

来源：河南新起点净化工程有限公司 时间：2025-03-29 21:35:41 [举报]

无菌工艺选择的决定因素
基于“质量源于设计”（QbD)的理念，根据在产品研发和扩大生产过程中积累的对产品和工艺的理解,设计无菌制剂产品工艺。
从灭菌工艺决策树可以看出，过度杀灭法是的灭菌方法，其无菌水平，潜在的污染可能性小;其次是有限度的灭菌，满足F。值和SAL的要求:再次是采用除菌过滤工艺;才是无菌操作工艺。从过度杀灭法到残存概率法，到除菌过滤,再到于菌生产，其无菌水平SAL大幅降低，从10-12降低到了10-3。可见，无菌生产工艺是风险的工艺。
依据产品特性和EMA推荐的决等树，确认产品除菌的工艺条件是进行厂房设计、布局和设备选型等工艺设计工作的前提和基础。除了产品耐热性外，也应该充分考虑其他产品特性，如毒性、致敏性、促生长性等，每种特性都对无菌制剂产品的工艺设计有着重大影响。
此外，产品的剂型和包装形式也会对工艺设计产生较大的影响。不同的剂型对厂房设计、设备选型和工艺条件的确认都会有影响。无菌冻干产品和滴眼剂的工艺就有很大的不同。西林瓶和安瓿瓶的设备选型会有很大不同。预灌装剂的设备与前两种区别更大。不仅如此，厂房设施、平面布局、洁净环境控制和压差控制、物流的设计都会依据不同的包装形式而有所不同。
的无菌制造技术同样对传统的洁净室设计技术提出了挑战。吹灌封、隔离器以及机器人等技术的发展对无菌生产工艺产生了的影响。

单克隆抗体药物的生产原液工艺验证部分要点
根据单抗各工艺参数对产品质量的影响情况进行风险评估，确定工艺参数的风险级别及关键工艺参数，并对关键工艺参数进行验证。工艺验证将至少成功连续生产3批产品，以工艺过程的可靠性和重现性。验证批次的数量应能够统计学置信区间的需求，在验证过程中应尽可能多点高频率取样，以获得足够多的信息支持验证结论。具体的验证过程如下。
（1）细胞复苏过程
细胞复苏过程主要控制培养温度、培养基pH、摇瓶转速、培养时间等参数。主要的质量属性是细胞生长状态，另外需要控制的是外源微生物的污染。
（2）生物反应器扩增
前面介绍生物反应器的控制逻辑符合PAT 要求，因此，设的控制一般考虑温度、反应器转速、pH、 CO2压力、O2压力、N2压力等参数。主要的质量属性是细胞生产状态和扩增速度、细胞密度、细胞活性等，同时需要注意外源微生物污染。
（3）澄清过滤
过滤过程的压力、流速等会决定工艺持续过程,有些产品需要考虑过滤过程的环境温度对目标蛋白质的影响，所以温度也有可能需要控制。主要的质量属性为澄清过滤后的澄清液中无细胞或细胞碎片。
（4）粗纯
粗纯工艺的目的是去除宿主蛋白质等杂质，通常采用层析的方法。本过程需要注意的是层析缓冲液的浓度、pH、流速、纯化过程环境温度、保留时间、紫外检测的峰型、收峰时间等参数，主要的质量属性是杂蛋白质去除的效果和目的蛋白质的浓度和产量等。
（5）去病毒
去病毒的工艺验证应在工艺验证工作之前进行，可以在此步骤进行病毒检测。
（6）精制
精制的目的是进一步提高目的蛋白质的纯度，通常采用层析方法，如分子筛等。所以输入的条件与粗纯是一致的，不过质量属性中，应确定目的蛋白质的纯度和杂质的含量，如使用 ELISA 或 SDA-PAGE或 HPLC等方法进行检测。
（7）除菌过滤
除菌过滤过程的前提是过滤器完整性检测合格，过程中需要控制过滤压力、流量等，质量属性即无菌检查结果。因为这步操作结束后即为原液，因此会在此步结束后按照原液质量标准进行全检。
单克隆抗体生产工艺验证实施执行时，要按照已批准的生产工艺验证方案讲行单克隆抗体生产工艺的验证。工艺验证的批次至少3批。此外,还应注意:
⑴操作人员按单克降抗体药物的生产工艺规程进程操作，生产工艺规程要对所要求的工作进行充分描述;
⑵在工艺验证过程中对所列出的关键工艺参数进行检查确认;
⑶根据工艺过程及产品质量标准确定的取样计划，合理安排人员进行生产产品的取样，可以根据统计分析样本量需求安排取样计划;
⑷生产工艺结束后，应按文件规定对产品进行成品检验，检验结果应符合成品质量标准,将统计结果记入测试数据表中;
⑸据验证检验结果,对工艺验证结果的各步骤进行总结。

GMP洁净厂房的真空干燥
真空干燥箱在GMP洁净厂房是如何应用的？
1.基本原理
真空干燥是一种将物料置于负压条件下，并适当通过加热达到负压状态下的沸点或者通过降温使得物料凝固后通过熔点来干燥物料的干燥方式，我们经常将真空干燥方式分为通过沸点和通过熔点两种。真空干燥机使物料内水分在负压状态下的沸点随着真空度的提高而降低，同时辅以真空泵间隙抽湿降低水汽含量，使得物料内水等溶剂获得足够的动能脱离物料表面。如采用冷凝器，物料中的溶剂可通过冷凝器加以回收。
真空干燥过程受供热方式、加热温度、真空度、冷却剂温度、物料的种类和初始温度及所受压紧力大小等因素的影响，通常供热有热传导(如蒸汽、热水)、热和两者结合三种方式。热传导(如蒸汽、热水等)是常用的加热方式，随着技术的不断发展，也有带微波功能的或直接电加热功能的真空干燥箱。
2.生产使用现状
真空干燥箱为较传统的干燥装置，主要用于浸膏以及原料中热敏性物料的干燥，传统的干燥箱内被盘管或加热板分成若干层。盘管或加热板中通入热水或低压蒸汽作为加热介质，将铺有待干燥品的料盘放在盘管或加热板上，关闭箱门，箱内用真空泵抽成真空；盘管或加热板在加热介质的循环流动中将其加热到温度，水分即开始蒸发并随抽真空逐渐抽走；此设备易于控制，可冷凝回收被蒸发的溶媒，干燥过程中不易被污染。缺点是干燥速度慢，工人劳动强度大，不易对料盘进行在线清洗和在线灭菌，干燥均一性不易控制，而且还需增加后道工序。
3. GMP洁净厂房的真空干燥箱典型的操作方法
(1)准备阶段
①真空泵空载运转要求工作正常，冷却水保持畅通。②干燥箱上设有真空表和温度计，还设有灭菌口，用于对物料干燥前或干燥中后期的灭菌和保护。灭菌气体和保护气体由用户自己选择，灭菌过程中须关闭真空泵与真空阀门，灭菌结束关闭灭菌口后，才能开启真空泵打开真空阀门抽真空。如需无菌操作，应配备蒸汽过滤器(用于灭菌口)及空气过滤器(用于放空阀口)，考虑到灭菌口输入蒸气压过高，干燥箱上装有安全阀(≤24MPa)用于保护。干燥箱上部有一个蒸汽进口，下部设有一个蒸汽出口和排污口。③全系统空载试车，不得渗漏，真空度以及温度达到所需的要求。仪器、仪表、各类泵、阀门应工作正常，各种管道出水、液、气应畅通。中净环球净化可提供GMP车间、洁净厂房的咨询、规划、设计、施工、安装改造等配套服务。
(2)工作阶段
①干燥箱、烘盘须经清洁处理，然后放入装有物料的烘盘，关上密封门旋紧手轮。②关紧箱门，放气阀，箱门上有旋紧手轮，可使箱门与硅胶密封条紧密结合。③烘架通入蒸汽，加热至所需干燥温度。④将真空泵与真空阀连接，开启真空阀，抽真空使系统达到与所选用的真空泵相适应的真空度，此时物料进行干燥。由于在真空条件下，气体分子运动十分不活跃，真空干燥器上的温度计不能显示物料的真实温度，只能表示物料的相对温度，要正确测量物料温度，可选用玻璃棒留点温度计或铂热电阻片测温。⑤抽完真空后，先将真空阀门关闭，如果真空阀门关不紧，请更换，然后再将真空泵电源关闭或移除，防止倒吸现象产生。⑥物料的干燥周期，每隔一段时间观察一下压力表、 温度表和箱体内的变化来处理，如果压力表指数下降，则可能存在漏气现象，可再进行抽气操作。⑦干燥完成后，先将放气阀打开，放出里面气体，再打开真空干燥箱箱门，取出物料。
(3)整理阶段
①切断电源。②清洗真空干燥箱、缓冲罐内部排空积水，检查空气过滤器和蒸汽过滤器介质。③关闭系统所有阀门。④关闭设备与维护的注意事项：真空干燥系统如长期不使用，应将所有容器、阀门及夹缝中的残存物排出；干燥箱密封门铰链处加入复合钙基润滑油，干燥箱上的密封橡胶条，请用抹布擦净污垢，为防止密封橡胶条老化，严禁用香蕉水、汽油等擦洗，密封橡胶条应经常涂抹滑石粉加以保护，以防密封橡胶条脱落；真空表、温度计及安全阀应定期检验，每年至少一次；定期维护真空泵及其他运转设备，定期检查电气设备，系统接地电阻应≤10Ω；操作过程中，对任何阀门开启和关闭用力要均匀适当，并需注意各仪表的示值，应按物料干燥工艺进行控制和调节；当干燥箱处于正压和负压状态下严禁打开密封门。

制药洁净车间设备/系统设计与选型原型
药品生产实现过程主要是通过软件和硬件两方面来实现的，其中软件包括企业文化、管理制度、文件、记录等；硬件包括厂房、设施、设备、仪器。GMP的核心是限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。硬件是药品生产的基本条件，药品生产离不开良好的硬件设施，因此对于药品生产企业配备足够的、符合要求的厂房设施和设备尤其重要。
一、设备/系统设计与选型的法规要求
中国GMP (2010年修订版)从第三十八条到第九十九条，在这不作具体详述。
二、设备/系统设计与选型原则
设备/系统设计与选型需要慎重，不仅仅要符合GMP规范，还考虑工艺需求、环境健康等诸多因素。通常通过起草《用户需求》(URS)文件来设计选型，需要有经验和知识的人员起草讨论定稿。
(1)符合性原则
设备/系统应先能满足产品工艺需求，符合预定用途，特别是多产品/剂型共用厂房设施、设备，其次应符合GMP规范、行业标准、国际通用标准。
(2)可靠性原则
设备/系统应能满足在其寿命周期能持续稳定地满足工艺需求，生产出符合预定用途的药品。
(3)性原则
设备(系统设计与选型应能满足发展需求，不仅仅满足当前要求，应考虑到未来发展需要。
(4)、环保、健康原则
当前对于企业生产，废气、 废渣、废水等环保要求，职工健康要求越来越高，促使企业对厂房设施设备选型过程中考虑、环保、健康要求。
(5)经济性原则
企业的资源是一定的，在设备/系统满足上述四个原则基础上，设备/系统的购买及使用维护保养过程的成本将会是一个考虑因素，这是不可回避的。
此外，企业设备/系统设计与选型还要考虑配套的售后服务、能耗等其他因素。总而言之，用于药品生产的设备/系统以满足产品工艺需求和现行GMP为基本要求，在可能的条件下，积采用技术，既满足当前生产的需要，也要考虑未来的发展。

新版GMP车间洁净度级别
终产品生产操作示例
C级背景下的局部A级
高污染风险的产品灌装（或灌封）
C级
1、产品灌装（或灌封）；
2、高污染风险产品的配制和过滤；
3、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）；
4、直接接触药品的包装材料和器具终清洗后的处理。
D级
1、轧盖；
2、灌装前物料的准备；
3、产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接触药品的包装材料和器具的终清洗。
注：（1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况；
（2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可或不在密闭系统中配制等状况。
洁净度级别
非终产品的无菌生产操作示例
B级背景下的A级
1、处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等；
2、灌装前无法过滤的药液或产品的配制；
3、直接接触药品的包装材料、器具后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；
4、无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。
B级
1、处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运；
2、直接接触药品的包装材料、器具后处于密闭容器内的转运和存放。
C级
1、灌装前可过滤的药液或产品的配制；
2、产品的过滤。
D级
直接接触药品的包装材料、器具的终清洗、装配或包装、。
注：（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。
（2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。
第十三章 无菌药品的终处理
第七十六条 小瓶压塞后应当尽快完成轧盖，轧盖前离开无菌操作区或房间的，应当采取适当措施防止产品受到污染。
第七十七条 无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。
熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。
第七十八条 在抽真空状态下密封的产品包装容器，应当在预先确定的适当时间后，检查其真空度。
第七十九条 应当逐一对无菌药品的外部污染或其它缺陷进行检查。如采用灯检法，应当在符合要求的条件下进行检查，灯检人员连续灯检时间不宜过长。应当定期检查灯检人员的视力。如果采用其它检查方法，该方法应当经过验证，定期检查设备的性能并记录。
第九章 消毒
第四十三条 应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消毒。一般情况下，所采用消毒剂的种类应当多于一种。不得用紫外线消毒替代化学消毒。应当定期进行环境监测，及时发现耐受菌株及污染情况。
第四十四条 应当监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，配制后的消毒剂和清洁剂应当存放在清洁容器内，存放期不得超过规定时限。A/B级洁净区应当使用无菌的或经无菌处理的消毒剂和清洁剂。
第四十五条 必要时，可采用熏蒸的方法降低洁净区内卫生死角的微生物污染，应当验证熏蒸剂的残留水平。

消防设施
1.1医药工业洁净厂房消防设计应符合现行标准《建筑设计防火规范》GB 50016和《消防给水及消火栓系统技术规范》GB 50974的有关规定。
1.2医药工业洁净厂房消防设施的设置应根据生产的火灾危险性分类、建筑耐火等级、建筑物体积以及生产特点等确定。
1.3医药工业洁净厂房消火栓的设置应符合下列规定：
1消火栓宜设置在非洁净区域或空气洁净度级别低的区域。设置在医药洁净区域的消火栓应嵌入安装。
2消火栓的栓口直径应为65mm，配备的水带长度不应大于25m，水喷嘴口径不应小于19mm。
1.4当医药工业洁净厂 房内设置自动喷水灭火系统时，除应符合现行标准《自动喷水灭火系统设计规范》GB 50084的有关规定外，尚应符合下列规定：
1当设置自动喷水灭火系统时，宜采用湿式自动喷水系统；
2空气洁净度在B级及以上医药洁净室，不宜设置喷头。
1.5医药工业洁净厂房的设备层及可通行的技术夹层和技术夹道内应设置消火栓和灭火器。
1.6医药工业洁净厂房配置的灭火器应符合现行标准《建筑灭火器配置设计规范》GB 50140的有关规定。
1.7医药工业洁净厂房内放置贵重设备仪器、物料的场所设置固定灭火设施时，除应符合现行标准《建筑设计防火规范》GB 50016的有关规定外，尚应符合下列规定：
1当设置气体灭火系统时，不应采用卤代烷以及能导致人员窒息的灭火剂；
2当设置自动喷水灭火系统时，宜采用预作用式自动喷水装置。
1.8消防给水管道材料的选择应符合下列规定：
1消火栓系统应采用热浸锌镀锌钢管等金属管材及相应的管件；
2自动喷水灭火系统应采用内外热镀锌钢管，也可采用铜管、不锈钢管和相应的管件。

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