江西景德镇水厂车间净化工程

来源：河南新起点净化工程有限公司 时间：2025-03-25 22:24:12 [举报]

口服固体制剂工艺验证
口服固体制剂作为应用为广泛的药品剂型，包括片剂、颗粒剂和剂等。
（1）片剂
片剂以口服普通片为主，由定量体积的颗粒，在固定位置的冲模中压制而成，可以被生产成多种片形和大小的咀嚼片、分散片、泡腾片、舌下片等。片剂与其他剂型相比有如下优点:片剂的溶出度及生物利用度较其他剂型好;剂量准确，片剂内药物含量差异较小;质量稳定，片剂为干燥固体，且某些易氧化变质及易潮解的药物可借包衣加以保护，光线、空气、水分等对其影响较小;服用、携带、运输等较方便;机械化生产，产量大，便于实现规模效益。
（2）颗粒剂
颗粒剂是指活性药物组分与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可以分为可溶性颗粒、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。颗粒剂的特点是吸收快、显效迅速,携带方便，稳定。基本质量要求是干燥、颗粒均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象。颗粒剂宜密封，置干燥处贮藏。
（3）剂
剂是指将活性药物组分加适宜的辅料充填于空心硬质中或者密封于弹性软质囊材中而制成的固体制剂，主要供口服应用，少数用于直肠等肠道给药。剂依据溶解与释放性,分为硬、软、缓释、控释和肠溶。剂可以掩盖药物的味道、提高稳定性；药物在体内起效快；液态药物固体剂型化；缓释技术可延缓药物的释放时间，控释技木可实现定向释放或者定位释放。硬剂由不同形状和尺寸的硬/软明胶组成，其中可以灌装粉末、颗粒、小丸、油和片剂。肠溶是指囊壳不溶于胃液，但能在肠溶液中崩解释放出物的硬剂或软剂。肠溶空心（简称肠溶空）也有透明、半透明和不透明三个品种。
在本节将以口服固体制剂（片剂和剂）制备工艺为例，对口服固体制剂的工艺流程、风险评估和工艺验证的要点分别进行介绍。

口服固体制剂工艺流程概述一
片剂生产工艺流程包括原辅料预处理、配料、制粒、干燥、整粒、混合、压片、包衣以及内包装、外包装等步骤，以A产品生产工艺为例。
1.原辅料前处理
原辅料使用前应目检、核对毛重。液体原料必要时应过滤，以除去异物。
原辅料前处理包括粉碎和过筛。粉碎的目的在于减小粒径，增加比表面积，有利于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度，有利于制剂中各成分混合均匀;过筛的目的是获得较均匀的物料，对提高混合均匀度、颗粒的流动性，重量差异、片剂的硬度,减少裂片等具有明显的效果。
随着供应商原辅料加工工艺以及生产工艺水平的提高，某些产品生产工艺不需要对原辅料进行粉碎与过筛，粉碎与过筛等预处理操作会带来交叉污染的风险，应尽可能避免。
2. 配料
按生产进行API和辅料的称量，配料前应按领料单先核对原辅料品名、规格、代码、批号、生产厂、包装情况。计算、称量及投料复核，操作者及复核者均应在记录上签名。
手工配料目前大多在称量罩下进行,也可采用自动的机械配料系统，完成物料的称量过程。
3.制粒
（1）干混
API和辅料按规定时间采用干混的方式混合均匀。
（2）黏合剂的制备
黏合剂常由黏合剂物料和润湿剂配制而成。黏合剂可以作为架桥．靠黏性使混合均匀的物料聚结成粒，干燥时黏合剂中的溶剂蒸发，残留的黏合剂固结成固体架桥，常用的润湿液有水和。
（3）制粒
制粒时，按规定将原辅料混合均匀，加入黏合剂，对主药含量小的品种应按药物的性质用适宜的方法使药物均匀度符合规定，一个批号分几次制粒时,颗粒的松紧要一致。
采用高速湿法混合颗粒机制粒时，按工艺要求设定干混、湿混时间以及揽拌桨和制粒刀的速度与加人黏合剂的量。当混合制粒结束时，将混合益的内壁、揽拌桨和盖子上的物料擦刮干净,以减少损失,消除交叉污染的风险。
对黏合剂的品种、温度、浓度、数量、流化喷雾法制粒的喷雾、颗粒翻腾状态以及干燥制粒的压力等技术条件,按品种特点制定必要的技术参数，严格控制操作。

无菌工艺选择的决定因素
基于“质量源于设计”（QbD)的理念，根据在产品研发和扩大生产过程中积累的对产品和工艺的理解,设计无菌制剂产品工艺。
从灭菌工艺决策树可以看出，过度杀灭法是的灭菌方法，其无菌水平，潜在的污染可能性小;其次是有限度的灭菌，满足F。值和SAL的要求:再次是采用除菌过滤工艺;才是无菌操作工艺。从过度杀灭法到残存概率法，到除菌过滤,再到于菌生产，其无菌水平SAL大幅降低，从10-12降低到了10-3。可见，无菌生产工艺是风险的工艺。
依据产品特性和EMA推荐的决等树，确认产品除菌的工艺条件是进行厂房设计、布局和设备选型等工艺设计工作的前提和基础。除了产品耐热性外，也应该充分考虑其他产品特性，如毒性、致敏性、促生长性等，每种特性都对无菌制剂产品的工艺设计有着重大影响。
此外，产品的剂型和包装形式也会对工艺设计产生较大的影响。不同的剂型对厂房设计、设备选型和工艺条件的确认都会有影响。无菌冻干产品和滴眼剂的工艺就有很大的不同。西林瓶和安瓿瓶的设备选型会有很大不同。预灌装剂的设备与前两种区别更大。不仅如此，厂房设施、平面布局、洁净环境控制和压差控制、物流的设计都会依据不同的包装形式而有所不同。
的无菌制造技术同样对传统的洁净室设计技术提出了挑战。吹灌封、隔离器以及机器人等技术的发展对无菌生产工艺产生了的影响。

生产工艺设计
1.前处理工艺
由于原材料的性，材质量的稳定性是十分必要的，需建立符合良好终止管理规范的种植基地，规范炮制方法。材和饮片的储存、运输应符合中国GMP(2010年修订）附录5第17条至23条以及第28条的要求和其他要求。
中国 GMP （2010年修订）附录5规定:
第十一条 提取、浓缩、收膏工序宜采用密闭系统进行操作，并在线进行清洁，以防止污染和交叉污染。采用密闭系统生产的，其操作环境可在非洁净区;采用敞口方式生产的,其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净度级别相适应。
第二十九条 在生产过程中应当采取以下措施防止微生物污染:
（一）处理后的材不得直接接触地面,不得露天干燥;
（二）应当使用流动的工艺用水洗涤拣选后的材，用过的水不得用于洗涤其他药材，不同的材不得同时在同一容器中洗涤。
第三十条 毒性材和饮片的操作应当有防止污染和交叉污染的措施。
第三十一条 材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用水应当采用纯化水。
2. 提取、精制、浓缩工艺
提取物是多数制剂的起始原料，提取工艺对于制剂是至关重要的。提取主要受溶剂、温度、时间、pH等因素影响、提取工序多、周期长，且大部分为多味药材混合提取物，提取过程各组分相互反应，提取工艺的影响因素很多，如药材粉碎度、多糖和蛋白质，这些都为微生物繁殖提供了有利条件,所以,在提取过程中应采取措施控制微生物水平。提取后的固液分离方法有自然沉降、过滤、离心等。之后，对分离产物进行浓缩，有真空浓缩、膜蒸发等方法。浓缩液的干燥常用常压干燥、减压干燥、喷雾干燥等方法。因提取物成分复杂、有效组分不明确，现阶段质量手段十分匮乏。检测项仅有相对密度、溶解性、定性指标、定量指标、总固体含量以及微生物限度等。
提取浓缩设备应尽可能洗择带有自控系统的，使用管道连接，材质和内表面光洁度符合工艺要求、易干清洁。提取工艺应该关注药材投料量,药材料碎度、药材湿润度、提取溶剂（浓度、pH等)、提取溶剂量、提取温度、提取罐内压力、提取次数等参数。
常见的精制工艺有:萃取（水提醇沉法和醇提水沉法、超临界萃取法)、膜分离法、柱分离法等。水提醇沉法和醇提水沉法分离效果较差，超临界萃取法（常用CO2)一般用于热敏物质、挥发性物质的提取分离。膜分离是利用两侧的压力差、浓度差、电位差使药液各组分有选择地分离。柱分离法一般使用大孔吸附树脂,吸附药液中各组分，然后使用合适的溶液洗脱，收集相应阶段的洗脱液,达到分离的目的。

制药洁净车间设备/系统设计与选型原型
药品生产实现过程主要是通过软件和硬件两方面来实现的，其中软件包括企业文化、管理制度、文件、记录等；硬件包括厂房、设施、设备、仪器。GMP的核心是限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。硬件是药品生产的基本条件，药品生产离不开良好的硬件设施，因此对于药品生产企业配备足够的、符合要求的厂房设施和设备尤其重要。
一、设备/系统设计与选型的法规要求
中国GMP (2010年修订版)从第三十八条到第九十九条，在这不作具体详述。
二、设备/系统设计与选型原则
设备/系统设计与选型需要慎重，不仅仅要符合GMP规范，还考虑工艺需求、环境健康等诸多因素。通常通过起草《用户需求》(URS)文件来设计选型，需要有经验和知识的人员起草讨论定稿。
(1)符合性原则
设备/系统应先能满足产品工艺需求，符合预定用途，特别是多产品/剂型共用厂房设施、设备，其次应符合GMP规范、行业标准、国际通用标准。
(2)可靠性原则
设备/系统应能满足在其寿命周期能持续稳定地满足工艺需求，生产出符合预定用途的药品。
(3)性原则
设备(系统设计与选型应能满足发展需求，不仅仅满足当前要求，应考虑到未来发展需要。
(4)、环保、健康原则
当前对于企业生产，废气、 废渣、废水等环保要求，职工健康要求越来越高，促使企业对厂房设施设备选型过程中考虑、环保、健康要求。
(5)经济性原则
企业的资源是一定的，在设备/系统满足上述四个原则基础上，设备/系统的购买及使用维护保养过程的成本将会是一个考虑因素，这是不可回避的。
此外，企业设备/系统设计与选型还要考虑配套的售后服务、能耗等其他因素。总而言之，用于药品生产的设备/系统以满足产品工艺需求和现行GMP为基本要求，在可能的条件下，积采用技术，既满足当前生产的需要，也要考虑未来的发展。

新版GMP车间洁净度级别
终产品生产操作示例
C级背景下的局部A级
高污染风险的产品灌装（或灌封）
C级
1、产品灌装（或灌封）；
2、高污染风险产品的配制和过滤；
3、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）；
4、直接接触药品的包装材料和器具终清洗后的处理。
D级
1、轧盖；
2、灌装前物料的准备；
3、产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接触药品的包装材料和器具的终清洗。
注：（1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况；
（2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可或不在密闭系统中配制等状况。
洁净度级别
非终产品的无菌生产操作示例
B级背景下的A级
1、处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等；
2、灌装前无法过滤的药液或产品的配制；
3、直接接触药品的包装材料、器具后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；
4、无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。
B级
1、处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运；
2、直接接触药品的包装材料、器具后处于密闭容器内的转运和存放。
C级
1、灌装前可过滤的药液或产品的配制；
2、产品的过滤。
D级
直接接触药品的包装材料、器具的终清洗、装配或包装、。
注：（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。
（2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。
第十三章 无菌药品的终处理
第七十六条 小瓶压塞后应当尽快完成轧盖，轧盖前离开无菌操作区或房间的，应当采取适当措施防止产品受到污染。
第七十七条 无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。
熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。
第七十八条 在抽真空状态下密封的产品包装容器，应当在预先确定的适当时间后，检查其真空度。
第七十九条 应当逐一对无菌药品的外部污染或其它缺陷进行检查。如采用灯检法，应当在符合要求的条件下进行检查，灯检人员连续灯检时间不宜过长。应当定期检查灯检人员的视力。如果采用其它检查方法，该方法应当经过验证，定期检查设备的性能并记录。
第九章 消毒
第四十三条 应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消毒。一般情况下，所采用消毒剂的种类应当多于一种。不得用紫外线消毒替代化学消毒。应当定期进行环境监测，及时发现耐受菌株及污染情况。
第四十四条 应当监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，配制后的消毒剂和清洁剂应当存放在清洁容器内，存放期不得超过规定时限。A/B级洁净区应当使用无菌的或经无菌处理的消毒剂和清洁剂。
第四十五条 必要时，可采用熏蒸的方法降低洁净区内卫生死角的微生物污染，应当验证熏蒸剂的残留水平。

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