山西朔州饮料厂车间净化工程

口服固体制剂工艺验证
口服固体制剂作为应用为广泛的药品剂型，包括片剂、颗粒剂和剂等。
（1）片剂
片剂以口服普通片为主，由定量体积的颗粒，在固定位置的冲模中压制而成，可以被生产成多种片形和大小的咀嚼片、分散片、泡腾片、舌下片等。片剂与其他剂型相比有如下优点:片剂的溶出度及生物利用度较其他剂型好;剂量准确，片剂内药物含量差异较小;质量稳定，片剂为干燥固体，且某些易氧化变质及易潮解的药物可借包衣加以保护，光线、空气、水分等对其影响较小;服用、携带、运输等较方便;机械化生产，产量大，便于实现规模效益。
（2）颗粒剂
颗粒剂是指活性药物组分与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可以分为可溶性颗粒、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。颗粒剂的特点是吸收快、显效迅速,携带方便，稳定。基本质量要求是干燥、颗粒均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象。颗粒剂宜密封，置干燥处贮藏。
（3）剂
剂是指将活性药物组分加适宜的辅料充填于空心硬质中或者密封于弹性软质囊材中而制成的固体制剂，主要供口服应用，少数用于直肠等肠道给药。剂依据溶解与释放性,分为硬、软、缓释、控释和肠溶。剂可以掩盖药物的味道、提高稳定性；药物在体内起效快；液态药物固体剂型化；缓释技术可延缓药物的释放时间，控释技木可实现定向释放或者定位释放。硬剂由不同形状和尺寸的硬/软明胶组成，其中可以灌装粉末、颗粒、小丸、油和片剂。肠溶是指囊壳不溶于胃液，但能在肠溶液中崩解释放出物的硬剂或软剂。肠溶空心（简称肠溶空）也有透明、半透明和不透明三个品种。
在本节将以口服固体制剂（片剂和剂）制备工艺为例，对口服固体制剂的工艺流程、风险评估和工艺验证的要点分别进行介绍。

单抗下游生产工艺简介
下游生产工艺即为单克隆抗体纯化的过程。在单抗药物的生产过程中，多采用色谱法进行产品与杂质的分离纯化。色谱又称色层法或层析法，是一种物理化学分析方法，它利用不同溶质（样品）与固定相和流动相之间的作用力（分配、吸附、离子交换等的差别,当两
相做相对移动时，各溶质在两相间进行多次平衡，使各溶质达到相互分离。1906年Tswett研究植物色素分离时提出色谱法概念;他在研究植物叶的色素成分时，将植物叶子的萃取物倒入填有碳酸钙的直立玻璃管内，然后加入石油醚使其自由流下，结果色素中各组分互相分离形成各种不同颜色的谱带。按光谱的命名方式，这种方法因此得名为色谱法。以后此法逐渐应用于无色物质的分离，“色谱”二字虽已失去原来的含义，但仍被人们沿用至今。按照固定相形状可将色谱法分为柱色谱、纸色谱及薄层色谱法。
（1）单克隆抗体生产中常用的纯化方法
1亲和层析法 粗提纯化当中常用到的纯化方法。利用生物分子之间的专一识别性或特定的相互作用的分离技术称为亲和分离技术。在该技术中，亲和分离过程是通过引人亲和配基得以实现所谓亲和配基，是指具有对生物分子专一识别性或特异相互作用的物质。将亲和配基固定在不同的介质上，可实现不同的亲和分离技术，如固定在层析介质上，达到专一性层析分离的技术称为亲和层析技术。将亲和配基接在分离膜上，实现亲和膜分离技术。目前常用到的亲和层析填料有Darotwie A Conhorose Protein G Sepharose、Mab-Select、 MabSelect Xtra、 MabSelect Sure等。
2疏水层析法 疏水层析(Udonhohic Interaction ChromatograDhv, HIC)法是根据分子表面疏水性差别来分离蛋白质和杂质的一种较为常用的方法。蛋白质的表面常常暴露着一些疏水性基团，我们把这此疏水性基团称为疏水补丁，疏水补丁可以与疏水性层析介质发生疏水性相互作用而结合。不同的分子由干疏水性不同，它们与疏水性层析介质之间的疏水性作用力强弱不同，疏水作用层析就是依据这一原理分离纯化蛋白质等生物大分子的。常用到的层析填料主要有Phenyl Sepharose FF、Octyl Sepharose FF、Buty Sepharose FF等。精制纯化常用到此方法。
3离子交换层析法 离子交换层析（Ion Exchange Chromatography
IEC）是以离子交换剂为固定相，依据流动相中的组分离子与交换剂上的平衡离子进行可逆交换时的结合力大小的差别而进行分离的一种层析方法。离子交换层析是依据各种离子或离子化合物与离子交换剂的结合力不同而进行分离纯化的。
常用的离子交换层析的填料有Capto Family 系列、DEAE Sepharose FF、Q SepharoseFF、SP Sepharose FF、CM Sepharose FF等。
4超滤浓缩 超滤（Ultrafiltration)技术是一种膜滤法，也有错流过滤（Cross Filtra-tion)之称。它能从周围含有微粒的介质中分离出10～100A的微粒，这个尺寸范围内的微粒，通常是指液体内的溶质。其基本原理是在常温下以一定压力和流量，利用不对称微孔结构和半透膜介质，依靠膜两侧的压力差作为推动力，以错流方式进行过滤，使溶剂及小分子物质通过,大分子物质和微粒子,如蛋白质、水溶性高聚物、等被滤膜阻留，从而达到分离、分级、纯化、浓缩目的的一种新型膜分离技术。
（2）单克隆抗体纯化策略
每个单抗等电点、电荷密度、疏水性、糖基化程度等生化性质各不相同选择单抗的纯化方法，既要了解它们的共性，又要了解个性，从而制定相应的幼化等略同时也针对不同抗体和其生产宿主的特性制定纯化策略。

GMP洁净厂房的真空干燥
真空干燥箱在GMP洁净厂房是如何应用的？
1.基本原理
真空干燥是一种将物料置于负压条件下，并适当通过加热达到负压状态下的沸点或者通过降温使得物料凝固后通过熔点来干燥物料的干燥方式，我们经常将真空干燥方式分为通过沸点和通过熔点两种。真空干燥机使物料内水分在负压状态下的沸点随着真空度的提高而降低，同时辅以真空泵间隙抽湿降低水汽含量，使得物料内水等溶剂获得足够的动能脱离物料表面。如采用冷凝器，物料中的溶剂可通过冷凝器加以回收。
真空干燥过程受供热方式、加热温度、真空度、冷却剂温度、物料的种类和初始温度及所受压紧力大小等因素的影响，通常供热有热传导(如蒸汽、热水)、热和两者结合三种方式。热传导(如蒸汽、热水等)是常用的加热方式，随着技术的不断发展，也有带微波功能的或直接电加热功能的真空干燥箱。
2.生产使用现状
真空干燥箱为较传统的干燥装置，主要用于浸膏以及原料中热敏性物料的干燥，传统的干燥箱内被盘管或加热板分成若干层。盘管或加热板中通入热水或低压蒸汽作为加热介质，将铺有待干燥品的料盘放在盘管或加热板上，关闭箱门，箱内用真空泵抽成真空；盘管或加热板在加热介质的循环流动中将其加热到温度，水分即开始蒸发并随抽真空逐渐抽走；此设备易于控制，可冷凝回收被蒸发的溶媒，干燥过程中不易被污染。缺点是干燥速度慢，工人劳动强度大，不易对料盘进行在线清洗和在线灭菌，干燥均一性不易控制，而且还需增加后道工序。
3. GMP洁净厂房的真空干燥箱典型的操作方法
(1)准备阶段
①真空泵空载运转要求工作正常，冷却水保持畅通。②干燥箱上设有真空表和温度计，还设有灭菌口，用于对物料干燥前或干燥中后期的灭菌和保护。灭菌气体和保护气体由用户自己选择，灭菌过程中须关闭真空泵与真空阀门，灭菌结束关闭灭菌口后，才能开启真空泵打开真空阀门抽真空。如需无菌操作，应配备蒸汽过滤器(用于灭菌口)及空气过滤器(用于放空阀口)，考虑到灭菌口输入蒸气压过高，干燥箱上装有安全阀(≤24MPa)用于保护。干燥箱上部有一个蒸汽进口，下部设有一个蒸汽出口和排污口。③全系统空载试车，不得渗漏，真空度以及温度达到所需的要求。仪器、仪表、各类泵、阀门应工作正常，各种管道出水、液、气应畅通。中净环球净化可提供GMP车间、洁净厂房的咨询、规划、设计、施工、安装改造等配套服务。
(2)工作阶段
①干燥箱、烘盘须经清洁处理，然后放入装有物料的烘盘，关上密封门旋紧手轮。②关紧箱门，放气阀，箱门上有旋紧手轮，可使箱门与硅胶密封条紧密结合。③烘架通入蒸汽，加热至所需干燥温度。④将真空泵与真空阀连接，开启真空阀，抽真空使系统达到与所选用的真空泵相适应的真空度，此时物料进行干燥。由于在真空条件下，气体分子运动十分不活跃，真空干燥器上的温度计不能显示物料的真实温度，只能表示物料的相对温度，要正确测量物料温度，可选用玻璃棒留点温度计或铂热电阻片测温。⑤抽完真空后，先将真空阀门关闭，如果真空阀门关不紧，请更换，然后再将真空泵电源关闭或移除，防止倒吸现象产生。⑥物料的干燥周期，每隔一段时间观察一下压力表、 温度表和箱体内的变化来处理，如果压力表指数下降，则可能存在漏气现象，可再进行抽气操作。⑦干燥完成后，先将放气阀打开，放出里面气体，再打开真空干燥箱箱门，取出物料。
(3)整理阶段
①切断电源。②清洗真空干燥箱、缓冲罐内部排空积水，检查空气过滤器和蒸汽过滤器介质。③关闭系统所有阀门。④关闭设备与维护的注意事项：真空干燥系统如长期不使用，应将所有容器、阀门及夹缝中的残存物排出；干燥箱密封门铰链处加入复合钙基润滑油，干燥箱上的密封橡胶条，请用抹布擦净污垢，为防止密封橡胶条老化，严禁用香蕉水、汽油等擦洗，密封橡胶条应经常涂抹滑石粉加以保护，以防密封橡胶条脱落；真空表、温度计及安全阀应定期检验，每年至少一次；定期维护真空泵及其他运转设备，定期检查电气设备，系统接地电阻应≤10Ω；操作过程中，对任何阀门开启和关闭用力要均匀适当，并需注意各仪表的示值，应按物料干燥工艺进行控制和调节；当干燥箱处于正压和负压状态下严禁打开密封门。